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Greg Focker (Ben Stiller), ocho años después de lo ocurrido en Meet the Fockers, al fin ha conseguido llevarse bien con su suegro, Jack Byrnes (Robert De Niro), con su suegra Dina (Blythe Danner) y con su esposa Pam (Teri Polo), ahora tienen dos hijos gemelos, Samantha (Daisy Tahan), que ha sido igual que su abuelo y no le habla a Greg, y Henry (Colin Baiocchi), el cual no tiene amigos pero tiene a su padre como el mejor ejemplo, y tiene por amigo a su lagartija Arthur. Greg tiene un video-chat con Kevin (Owen Wilson), su amigo millonario y ex-novio de Pam, quien se encuentra con Deepak Chopra (interpretado por él mismo) y con una exuberante mujer rusa, Svetlana (Olga Fonda), con la que se quiere comprometer, Kevin le dice que desea contratar a tres cazas rusos para que escriban "Casate conmigo, Sveltana" en el cielo. Sin embargo, Greg le dice que no debería hacer algo tan grande y que simplemente hable con el corazón. Kevin le dice que tiene razón y corta.
Mientras, Jack se encuentra muy preocupado por el divorcio de su hija Deborah y de su yerno, el Dr. Bob, debido a que este no podía soportar tenerlo como suegro, mientras se encuentra en su oficina secreta, Jack tiene un infarto, pero gracias a dos cables eléctricos, él mismo se practica un Electro-shock y se salva la vida, pero lo hace pensar en quien tomará su lugar cuando él muera, por lo que llama a Greg y le dice que cuando muera, él debe ocupar su lugar, y le da el nombre de "El Padrino Focker". Pronto, Greg recibe la visita de Andy García (Jessica Alba), la cual le ofrece trabajo para participar en una convención sobre una droga para la potencia sexual, Sustengo.
Acercándose el cumpleaños cinco de los gemelos, Greg decide hacer la fiesta en la casa en construcción en la que están trabajando con un constructor Rhandy (Harvey Keitel), el padre de Greg, Bernie (Dustin Hoffman), dice no poder ir a la fiesta porque está aprendiendo a bailar flamenco en Sevilla. Durante la cena de Día de Acción de Gracias, Greg se corta un dedo al servir el pavo con el cuchillo de la familia Byrnes, y sangra delante de sus hijos, cuando reciben la visita de Kevin, que le dice que Svetlana lo rechazó porque Kevin exageró el consejo de Greg al utilizar un simple listón en lugar de un anillo. Rhandy hace un inmenso hueco en el jardín de la casa, por lo que la fiesta debe ser en la mansión de Kevin. Al intentar cubrir el hoyo, Greg entierra vivo a Jack por accidente, pero es rescatado por Kevin.
Dina quiere que Jack pueda volver a tener sexo con ella, pero este está muy ocupado al pensar que Greg engaña a Pam con Andy García. Dina ve el programa sobre el sexo de la madre de Greg, Roz (Barbra Streisand), que sugiere que fingan tener una aventura para poder hacer el amor con más pasión. Jack descubre las muestras de Sustengo, en el bolso de Greg y piensa que ya no está atraído por Pam. Sin embargo, se bebe las píldoras y tiene sexo con Dina. Mientras, Greg, se encuentra fuera de la convención bromeando con unos amigos de la convención sobre Jack, cuando Andy se saca una foto con él para poner celoso a su ex-novio, en eso, Greg encuentra al Dr. Bob (Thomas McCarthy), que le dice que huyó porque estaba harto de Jack, y que quería llamarlo, "El Padrino Bob", Greg descubre que Jack solo lo eligió como segunda opción.
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